无论糖尿病还是慢性***脏疾病（CKD），均危害严重且患病率日益攀升，成为全球包括中国在内的沉重疾病负担。而且，二者关系密切，常合并存在，给疾病治疗增加了更多挑战。在众多药物治疗策略中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2***（SGLT-2i）因良好的降糖疗效和坚实的***脏获益证据脱颖而出，成为此类患者的重要治疗选择。
直面现状：糖尿病合并CKD疾病负担沉重，亟需有效管理
据2021年国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，全球***糖尿病患者约5/37亿，其中中国患者高达1/41亿[1]，也就是说，全球每4例糖尿病患者中就有1例来自中国。一项对2018~2019年中国大陆31个省级行政区176 874例***数据的横断面研究显示，中国大陆估计约有8200万***患有CKD，患病率为8/2%[2]。另有研究显示，糖尿病患者中CKD总体患病率达35/5%[3]。需要重视的是，相比单纯的糖尿病或CKD患者，糖尿病合并CKD患者的心血管死亡及全因死亡风险均成倍增加。
探寻出路：SGLT-2i作用于***脏，降糖同时兼具***脏获益
面对如此严峻局面，我们不禁思考——是否有一种药物既能降低血糖，又可延缓CKD进展呢？答案是肯定的。新型降糖药SGLT-2i可以同时在降糖和延缓CKD两方面发挥疗效。目前国内上市的SGLT-2i有恒格列净、达格列净、恩格列净、卡格列净等，其中恒格列净是目前唯一获批上市的国产原研SGLT-2i。
正常生理状态下，90%的葡萄糖会通过***脏近曲小管的SGLT-2重吸收入血，剩余10%通过SGLT-1重吸收。因此，抑制SGLT-2活性会减少葡萄糖重吸收，进而降低血糖。不仅如此，SGLT-2i降糖同时，对胰岛素分泌无明显影响，是一种非胰岛素依赖性的降糖药物。以较早上市的达格列净为例，DECLARE-TIMI 58研究显示，与安慰剂相比，达格列净显著降低2型糖尿病（T2DM）患者心衰住院或心血管死亡复合终点达17%（P=0/005），同时观察到主要心血管***事件（MACE）减少但未达统计学显著差异[4]。该研究事后分析显示，与安慰剂相比，达格列净可延缓eGFR下降风险，不论低风险还是高风险人群，均能降低预设***脏特异性复合终点风险[5]。对该研究的亚组分析结果进一步解读发现，在eGFR</60 ml/min/1/73m2人群中，达格列净对***脏复合终点的改善相较安慰剂没有统计学意义的显著优势（HR 0/77，95%CI：0/54~1/09）；而且，相较欧美人群，亚太地区人群在心血管死亡/心衰住院风险以及心血管复合终点事件方面没有明显获益[4]。DAPA-CKD研究首次证实在伴或不伴糖尿病的CKD患者中，达格列净均可降低***脏复合终点风险[6]，但亚组分析同样显示亚洲人群的***脏复合终点改善相较其他地区人群不太明显（HR 0/70，95%CI：0/48~1/00）[7]。因此，国人能否从已有SGLT-2i治疗中获益仍需更多数据支持和验证。中国原研：恒格列净安全有效，助力中国T2DM患者综合管理
恒格列净正是在上述情况下应运而生。2021年12月31日，作为我国首个且唯一自主创新的SGLT-2i，恒格列净被国家药品监督管理局（NMPA）正式批准上市。恒格列净在分子结构上创新性地引入L-脯氨酸基团及F原子，提高了药物的化学稳定性和代谢稳定性。相较其他SGLT-2i，恒格列净在******功能不全患者中更安全：***功能不全患者均可使用恒格列净，轻度***功能不全患者无需调整用量，中重度患者需减量；eGFR≥30 ml/min/1/73m2的***功能不全患者均可使用恒格列净[8]。已发布的两项Ⅲ期临***研究数据表明，恒格列净在单药治疗以及与二甲双胍联用情况下，均可显著改善血糖控制，具有减重、降压等综合获益，且在中国患者中耐受性良好[9/10]。具体来说，单药恒格列净5 mg、10 mg治疗24周，HbA1c自基线分别显著降低0/91%、0/94%，空腹与餐后血糖也显著下降。恒格列净联合二甲双胍治疗时，与安慰剂相比，恒格列净5 mg、10 mg治疗24周，HbA1c自基线分别显著下降0/76%、0/80%，收缩压分别显著降低4/6 mmHg、6/6 mmHg，体重分别减轻1/25 kg、1/22 kg，同时安全性良好。此外，恒格列净还可为T2DM患者带来额外获益，包括减轻体重、降低血压，同时对尿白蛋白和血尿酸无***影响。
结语及展望
脯氨酸恒格列净片（瑞沁®）是由恒瑞医药自主研发并拥有自主知识产权的1类创新药，是首个中国自主原研SGLT-2i，获国家重大新药创制专项支持，拥有中、美、欧、日、韩、加等多个国家和地区的药品专利，2021年底在中国上市，并于今年初被纳入国家医保目录，用于改善***T2DM患者的血糖控制。目前，恒格列净正在CKD和心功能改善等领域开展全国多中心的随机对照研究，相信不久的未来会有更多数据产生，助力恒格列净成为适合国人的SGLT-2i，为更多患者带来希望！参考文献
（上下滑动可查看）1/ IDF Diabetes Atlas 2021 - 10th edition/
2/ Wang L/ et al/ JAMA Intern Med/ 2023/ 183(4)/ 298-310/
3/ Duan J/ et al/ Sci Rep/ 2019/ 9(1)/ 10408/
4/ Wiviott SD/ et al/ N Engl J Med/ 2019/ 380(4)/ 347-357/
5/ Mosenzon O/ et al/ Diabetes Care/ 2022/ 45(10)/ 2350-2359/
6/ Heerspink HJL/ et al/ N Engl J Med/ 2020/ 383(15)/ 1436-1446/
7/ Vart P/ et al/ Kidney Int Rep/ 2022/ 7(4)/ 699-707/
8/ 恒格列净/ 艾托格列净/ 达格列净/ 恩格列净/ 卡格列净中文说明书/
9/ Lu J/ et al/ Diabetes Obes Metab/ 2021/ 23(5)/ 1111-1120/
10/ Weng J/ et al/ Diabetes Obes Metab/ 2021/ 23(8)/ 1754-1764/
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